Glioblastoma, una enfermedad poco frecuente, agresiva y de enorme impacto clínico, humano y científico

El glioblastoma es un tumor primario del sistema nervioso central que se caracteriza por su crecimiento infiltrativo y por la capacidad de las células tumorales de extenderse dentro del tejido cerebral. Es una de las principales entidades dentro de los gliomas difusos del adulto y requiere un abordaje que combine neurocirugía, anatomía patológica, estudios moleculares, radioterapia y tratamiento sistémico.

La enfermedad puede avanzar con rapidez y afectar funciones neurológicas según la zona del cerebro comprometida. Además, la presencia de células tumorales que pueden permanecer más allá de los límites visibles en las imágenes dificulta la eliminación completa mediante cirugía y contribuye al riesgo de recurrencia. Por ese motivo, el tratamiento no se limita a la extracción de la lesión y requiere distintas estrategias coordinadas.

Cuántos casos de tumores cerebrales se registran en Argentina y el mundo

Los tumores del sistema nervioso central comprenden un conjunto amplio de enfermedades. Pueden originarse en el encéfalo o la médula espinal, presentar distintos grados de malignidad y tener comportamientos diferentes. También existen tumores que llegan al cerebro como consecuencia de una metástasis de otro cáncer, que deben diferenciarse de los tumores primarios.

Según las estimaciones de GLOBOCAN 2022, en Argentina se registraron 2012 nuevos casos estimados de tumores malignos del encéfalo y sistema nervioso central durante ese año. Esa cifra representó alrededor del 1,5% de todos los nuevos casos de cáncer estimados en el país. El mismo registro calculó 1.514 muertes y una prevalencia a cinco años de 8.152 personas.

A nivel mundial, los tumores malignos del encéfalo y sistema nervioso central superaron los 320.000 casos nuevos estimados en 2022 y provocaron cerca de 250.000 muertes. El glioblastoma representa una parte de este conjunto y se diferencia por sus características biológicas y por la complejidad de su tratamiento.

La clasificación de estos tumores también cambió en los últimos años. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ncorporó de manera sistemática información molecular junto con los hallazgos histológicos. La quinta edición de la clasificación de tumores del sistema nervioso central fue publicada en 2021 y establece criterios que integran anatomía patológica y biología molecular.

Qué es el glioblastoma y cómo se diagnostica

El glioblastoma forma parte de los gliomas difusos del adulto. Se trata de un tumor que puede presentar diferentes características moleculares y celulares, por lo que actualmente el diagnóstico no depende únicamente de la observación microscópica de una muestra.

El proceso diagnóstico puede incluir una evaluación neurológica, estudios de resonancia magnética y la obtención de tejido mediante biopsia o cirugía. La muestra es analizada por anatomopatólogos y puede someterse a estudios moleculares para establecer con mayor precisión la entidad tumoral.

La Dra. Alejandra Álvarez Bernardez (MN 140529),oncóloga clínica, especialista en neurooncología, destacó en declaraciones a iProfesional que el glioblastoma "tiene varias características que lo diferencian de otros gliomas de alto grado".

"Por un lado, presenta una gran heterogeneidad tumoral: a partir de un mismo origen pueden generarse distintas poblaciones celulares, con características biológicas diferentes y diversos mecanismos para evadir la respuesta a los tratamientos. Esta enorme plasticidad hace que sea un tumor particularmente difícil de controlar. Por otro lado, su crecimiento invasivo e infiltrativo representa un gran desafío para la cirugía, ya que las células tumorales pueden extenderse más allá de los límites visibles del tumor y son extremadamente raros los casos en los que puede lograrse una resección verdaderamente completa", señaló Álvarez Bernardez.

En la misma línea, el Dr. Elías Ortega Chahla (MN 152777), oncólogo clínico de la Unidad de Neuro-Oncología del Instituto Ángel H. Roffo de la Universidad de Buenos Aires y miembro fundador de GAINO (Grupo Argentino de Investigación en Neuro-Oncología), afirmó que el glioblastoma "es probablemente uno de los tumores más desafiantes" para los especialistas en neurooncología. ya que "no se comporta como una masa bien delimitada que puede extirparse por completo, sino que infiltra el tejido cerebral normal y a través de prolongaciones microscópicas -que muchas veces son invisibles en los estudios por imágenes-".

"Esto hace que, aun después de una cirugía exitosa, puedan quedar células tumorales dispersas en el cerebro", indicó Ortega Chahla en declaraciones a iProfesional.

Además, el oncólogo remarcó que "en los últimos años hemos aprendido que no todos los glioblastomas son iguales". 

"Hoy sabemos que existen perfiles moleculares que nos ayudan a comprender mejor tanto el pronóstico y, en algunos casos, orientar a decisiones terapéuticas.   Por ejemplo, las alteraciones en genes como IDH, MGMT, EGFR o TERT aportan información muy valiosa sobre el comportamiento del tumor y sobre la probabilidad de la respuesta a determinados tratamientos. Este conocimiento es el que justamente ha cambiado por completo la forma en que clasificamos y entendemos la enfermedad", añadió el especialista.

En esa línea, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos señala que la metilación del promotor de MGMT se asocia con una mejor supervivencia y puede tener valor para estimar la respuesta al tratamiento, aunque su capacidad como marcador predictivo presenta limitaciones. Este enfoque permite definir con mayor precisión qué tumor tiene el paciente y evita utilizar únicamente categorías basadas en el aspecto microscópico. La información molecular también puede resultar relevante para seleccionar tratamientos, establecer un pronóstico y determinar si existen posibilidades de participar en determinados ensayos clínicos.

Álvarez Bernardez dijo, en tanto, que a medida que avanza la ciencia y se profundiza en el conocimiento de sus características moleculares, es posible "comprender mejor esta complejidad y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas". 

"La investigación actual ya no se limita únicamente a encontrar blancos específicos en la célula tumoral, sino que también busca comprender y modificar el microambiente tumoral, desarrollar técnicas que permitan atravesar o permeabilizar la barrera hematoencefálica y explorar nuevas terapias genéticas, entre otras estrategias. Estos avances generan expectativas porque permiten empezar a pensar el glioblastoma no solamente como una masa de células tumorales, sino como un ecosistema tumoral complejo y dinámico, que requiere ser abordado desde múltiples estrategias", manifestó la especialista.

Cuáles son los síntomas del glioblastoma

Los síntomas dependen principalmente de la ubicación del tumor, su tamaño, la velocidad de crecimiento y las áreas cerebrales afectadas. Una lesión localizada en una región relacionada con el movimiento puede producir debilidad o pérdida de fuerza, mientras que otra situada en zonas vinculadas con el lenguaje puede generar dificultades para hablar o comprender.

Entre las manifestaciones que pueden aparecer se encuentran:

• Cefaleas nuevas, persistentes o progresivas.
• Convulsiones.
• Alteraciones de la visión.
• Dificultades para hablar o comprender.
• Cambios en la concentración o en otras funciones cognitivas.
• Alteraciones de la personalidad o del comportamiento.
• Debilidad o pérdida de sensibilidad en una parte del cuerpo.
• Problemas para caminar o mantener el equilibrio.
• Náuseas y vómitos.
• Somnolencia o cambios en el nivel de conciencia.

La presencia de alguno de estos síntomas no significa necesariamente que exista un glioblastoma. Muchas de estas manifestaciones tienen otras causas. Sin embargo, cuando aparecen por primera vez, persisten, progresan o se combinan con otros signos neurológicos, requieren una evaluación médica.

El diagnóstico se establece mediante estudios específicos y, cuando corresponde, análisis del tejido tumoral. La resonancia magnética ocupa un lugar central en la evaluación de las lesiones cerebrales y también se utiliza durante el seguimiento.

"Ante esos síntomas, el estudio más importante es la resonancia magnética con contraste. Este examen siempre permite identificar lesiones sospechosas y evaluar su localización y extensión, pero el diagnóstico definitivo requiere obtener una muestra de tejido mediante una cirugía o una biopsia. Ese material luego va a ser analizado por un neuropatólogo idealmente, y actualmente también se realizan estudios moleculares que complementan el diagnóstico y aportan información pronóstica e incluso predictiva para los tratamientos fundamentales", destacó Ortega Chahla.

A su turno, Álvarez Bernardez enfatizó que. más allá de la resonancia magnética, cuando existe una sospecha clínica, "el diagnóstico definitivo requiere estudiar el tejido tumoral, integrando su morfología, inmunohistoquímica y biología molecular. Es esa integración la que actualmente nos permite alcanzar un diagnóstico de certeza".

Cuáles son los factores de riesgo conocidos

En la mayoría de los casos, no se identifica una causa concreta que explique por qué una persona desarrolla un glioblastoma. La enfermedad no suele estar relacionada con hábitos cotidianos específicos ni con una conducta individual. Uno de los factores de riesgo conocidos es la exposición previa a radiación ionizante sobre el cerebro o el sistema nervioso central. Se trata principalmente de situaciones médicas específicas y no de la exposición cotidiana a dispositivos electrónicos. El Instituto Nacional del Cáncer señala que la radiación ionizante puede producir daño en el ADN y aumentar el riesgo de cáncer.

También existen síndromes hereditarios poco frecuentes que pueden aumentar la predisposición a determinados tumores cerebrales. Entre ellos se encuentran algunos trastornos genéticos como el síndrome de Li-Fraumeni y la neurofibromatosis tipo 1.

En cuanto al uso de teléfonos celulares, los estudios disponibles no establecieron una relación causal consistente entre el uso habitual de estos dispositivos y la aparición de tumores cerebrales. Una investigación prospectiva del proyecto COSMOS, coordinada entre otros organismos por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, siguió a más de 250.000 usuarios y no encontró un mayor riesgo de desarrollar un tumor cerebral entre quienes acumularon más horas de llamadas.

Cómo se trata el glioblastoma

El tratamiento del glioblastoma requiere la intervención de diferentes especialidades. El equipo puede incluir neurocirujanos, oncólogos, radioterapeutas, neurólogos, especialistas en diagnóstico por imágenes, anatomopatólogos, profesionales de rehabilitación, enfermería, cuidados paliativos y psicooncología.

"Siempre se requiere un enfoque multidisciplinario. La primera decisión suele ser la cirugía, cuyo objetivo es remover la mayor cantidad posible de tumor sin comprometer las funciones neurológicas esenciales, es decir, sin dejar al paciente con alguna secuela. Cuando esto no es factible, puede realizarse una biopsia para obtener un diagnóstico", señaló Ortega Chahla.

Después de la cirugía, el tratamiento estándar para muchos adultos con glioblastoma de nuevo diagnóstico incluye radioterapia combinada con temozolomida, seguida por ciclos adicionales de temozolomida. El Instituto Nacional del Cáncer estadounidense considera este esquema como el tratamiento estándar para pacientes seleccionados con glioblastoma de nuevo diagnóstico.

La combinación de radioterapia y temozolomida se consolidó a partir de ensayos clínicos que demostraron una ventaja en supervivencia frente a la radioterapia sola. Sin embargo, no todos los pacientes reciben exactamente el mismo tratamiento. La edad, el estado funcional, las enfermedades asociadas, la localización y extensión del tumor, la cantidad de tejido que pudo extraerse y las características moleculares son algunos de los factores que intervienen en la decisión terapéutica.

En ese sentido, Álvarez  Bernardez afirmó que "la estrategia depende tanto de factores propios del paciente como de las características del tumor" ya que "se evalúan el estado general y la vitalidad de la persona más allá de su edad, su situación neurológica y cognitiva y, por supuesto, factores tumorales como el tamaño, la localización y el compromiso de áreas elocuentes del cerebro".

"Integrando toda esta información, el equipo planifica la estrategia quirúrgica buscando alcanzar la máxima resección posible sin comprometer funciones neurológicas. Cuando la resección no es posible puede optarse por una biopsia estereotáxica que permita obtener tejido para alcanzar el diagnóstico. Esto es lo ideal aunque no siempre es posible. Es algo en lo que venimos trabajando con la red de neurooncología de hospitales públicos", agregó la oncóloga consultada por iProfesional.

Qué importancia tienen los tratamientos personalizados

El conocimiento de la biología molecular del tumor modificó el abordaje del glioblastoma. Los estudios genéticos permiten identificar alteraciones que pueden tener valor diagnóstico o pronóstico y, en determinados casos, abrir la posibilidad de considerar tratamientos dirigidos o ensayos clínicos. Entre las alteraciones estudiadas se encuentran cambios en EGFR, BRAF, TERT y determinadas fusiones genéticas, entre otras. Sin embargo, encontrar una alteración molecular no significa necesariamente que exista un tratamiento aprobado y eficaz para esa alteración en el glioblastoma.

Por ese motivo, la medicina personalizada no consiste únicamente en buscar mutaciones. También implica considerar el estado neurológico, la autonomía, la edad, los síntomas, la tolerancia prevista a los tratamientos, las necesidades de rehabilitación y los objetivos del paciente.

La evaluación molecular también puede ser útil cuando la enfermedad vuelve a aparecer. En determinadas situaciones, el análisis de una nueva muestra puede aportar información sobre los cambios experimentados por el tumor y ayudar a definir las alternativas disponibles.

"Cada vez más, las decisiones se toman de una manera más individualizada o personalizada, buscando equilibrar, por un lado, la eficacia del tratamiento con la calidad de vida del paciente y la preservación de la función neurológica", añadió el experto.

Qué tratamientos se investigan para el glioblastoma

La investigación sobre glioblastoma incluye diferentes líneas terapéuticas. Entre ellas se encuentran las terapias dirigidas contra alteraciones moleculares, la inmunoterapia, las vacunas terapéuticas, los virus oncolíticos y nuevas formas de administrar medicamentos dentro del sistema nervioso central. Otra área de investigación busca mejorar la capacidad de los tratamientos para atravesar la barrera hematoencefálica, una estructura que limita el ingreso de determinadas sustancias desde la sangre hacia el tejido cerebral.

También se estudian las llamadas biopsias líquidas. Estas técnicas buscan detectar material genético procedente del tumor en fluidos biológicos, incluido el líquido cefalorraquídeo. Su objetivo es obtener información molecular sin recurrir siempre a una nueva cirugía. Por ahora, estas herramientas no sustituyen al diagnóstico histopatológico convencional, pero son objeto de investigación para el seguimiento de la enfermedad y la identificación de cambios moleculares.

La inteligencia artificial también está siendo evaluada en neuro-oncología. Entre sus posibles aplicaciones se encuentran el análisis de imágenes, la identificación de patrones asociados con determinados biomarcadores, la estimación del pronóstico y el seguimiento de la evolución de las lesiones. Estas herramientas todavía requieren validación clínica antes de convertirse en parte generalizada de la práctica médica.

Otra estrategia estudiada son los campos eléctricos alternantes o Tumor Treating Fields, que utilizan campos eléctricos de baja intensidad para interferir con la división de las células tumorales. Su utilización depende de criterios clínicos y regulatorios, disponibilidad, tolerancia y evaluación individual del paciente.

Álvarez  Bernardez destacó que el avance en el conocimiento molecular del glioblastoma "permite caracterizar cada vez mejor estos tumores pudiendo orientar hacia estrategias terapéuticas más personalizadas".

Al respecto, puso de relieve que en la actualidad existen numerosos trabajos científicos en etapas tempranas de investigación y valoró el trabajo que se realiza en Argentina "con una investigación de gran relevancia desde el CONICET, el grupo liderado por la Dra. Marianela Candolfi que trabaja en nuevas estrategias terapéuticas para glioblastoma con resultados pre clínicos prometedores".  De todos modos, aclaró que "son modelos experimentales y falta mucho para lograr que esta estrategia demuestre seguridad y eficacia suficientes para ser aplicada en pacientes".

"Un aspecto que considero realmente valioso es que el equipo del CONICET también participa de los ateneos de la red de neurooncología de hospitales públicos, lo que permite integrar conceptualmente la investigación básica con la práctica clínica cotidiana. Este intercambio busca acercar dos áreas que muchas veces avanzan por caminos separados, disminuir la brecha de conocimiento entre ambas y favorecer que las preguntas que surgen frente a nuestros pacientes puedan también dialogar con las preguntas que se investigan en el laboratorio", puntualizó la especialista.

A nivel internacional también se están desarrollando múltiples líneas de investigación. Estamos en un momento de enorme crecimiento en el conocimiento de la biología de estos tumores y esperamos que ese conocimiento pueda traducirse, en los próximos años, en nuevas alternativas terapéuticas para una enfermedad que continúa siendo uno de los grandes desafíos de la Neurooncología.

Guía informativa sobre glioblastoma (Imagen generada por IA)

El seguimiento y el abordaje integral

El tratamiento del glioblastoma no finaliza con la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. El seguimiento mediante controles clínicos y estudios por imágenes permite evaluar la evolución de la enfermedad y detectar cambios que pueden requerir nuevas decisiones. Además, los pacientes pueden necesitar rehabilitación motora, fonoaudiológica o neurocognitiva, según las funciones afectadas. El control de síntomas, el acompañamiento psicológico, la atención de enfermería y los cuidados paliativos pueden incorporarse en diferentes etapas y no están limitados exclusivamente a las fases avanzadas de la enfermedad.

La complejidad del glioblastoma hace que la coordinación entre especialistas tenga un papel central. Las decisiones deben considerar tanto la información obtenida mediante estudios como las condiciones clínicas y los objetivos de cada paciente. La participación en ensayos clínicos constituye otra alternativa que puede evaluarse en determinados casos. Estos estudios permiten investigar nuevas terapias y combinaciones de tratamientos bajo protocolos definidos. La posibilidad de participar depende de criterios específicos relacionados con el diagnóstico, las características moleculares, los tratamientos previos y el estado general de cada persona.

El glioblastoma continúa siendo una enfermedad en la que persisten desafíos relacionados con el control tumoral, la recurrencia y la identificación de tratamientos eficaces para distintos subgrupos de pacientes. Al mismo tiempo, la incorporación de la clasificación molecular, el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y la investigación de terapias dirigidas amplían el conocimiento sobre su comportamiento.

Álvarez Bernardez destacó que "actualmente existen múltiples líneas de investigación que generan expectativas en glioblastoma" y menciona "ensayos clínicos de vacunas de células dendríticas para glioblastoma".  En ese sentido, remarcó  que "se está desarrollando un fase 2-3 terapia génica citotóxico y citoquina que recluta células dendríticas simulando los antígenos de la célula que mueren induciendo inmunidad antitumoral". 

"En Argentina el laboratorio de la Dra Candolfi están estudiando la estrategia de un adenovector que expresa P60 que inhibe FOXP3, una molécula dual tiene efectos directo en las células tumorales e citotóxicos y reducen células inmunosupresoras (células de la inmunidad que regulan negativamente) y de esta manera se puede combinar con inmunoterapia o quimioterapia. Este equipo también usa herramientas de IA para realizar predicciones sobre la sensibilidad a diferentes drogas de acuerdo con el perfil genético del tumor. Esto abre una línea de investigación hacia tratamientos cada vez más personalizados", explicó.

La oncóloga señaló  que uno de los "grandes cambios conceptuales" de los últimos años es que "ya no buscamos solamente una droga capaz de destruir una célula tumoral, sino estrategias capaces de intervenir sobre todo el ecosistema que permite que ese tumor crezca, se adapte y resista a los tratamientos".

Para pacientes y familias, contar con información precisa permite comprender el diagnóstico, conocer el motivo de los estudios moleculares y participar junto con el equipo médico en las decisiones sobre tratamiento y seguimiento. La evaluación por especialistas en neuro-oncología y el abordaje multidisciplinario son componentes centrales del manejo de esta enfermedad.